ALSUntangled #66: антимикобактериальные антибиотики.
Авторы:
1) Элен С. Пирс, Spokane Valley, WA, USA.
ellenpiercemd@gmail.com
https://orcid.org/0000-0003-2045-191X
2) *Ричард Бедлак, Department of Neurology, Duke University, Durham, NC, USA.
richard.bedlack@duke.edu
*corresponding author
3) Грегори Т Картер, Department of Rehabilitation, Elson S. Floyd College of Medicine, Spokane, WA, USA.
Gregory.Carter@providence.org
Others who will weigh in
Краткое содержание.
Некоторые случаи БАС могут быть ассоциированы с инфекциями, вирусными, бактериальными, паразитарными. Mycobacterium avium подвид paratuberculosis (MAP), более известный как возможный этиологический фактор болезни – инфекция вероятно ассоциированная с БАС. Есть два опубликованных сообщения об успешном излечении БАС-подобных синдромов антимикобактериальными антибиотиками. В обоих случаях БАС присутствовали атипичные симптомы. На основании этого мы считаем целесообразным делать больным БАС анализы на МАP, особенно если есть глазодвигательные нарушения, боль и лихорадка. Но пока нет достоверных доказательств связи МАР с БАС мы не рекомендуем лечить больных БАС токсичными антимикобактериальными антибиотиками.
Обзор.
Предполагали, что некоторые виды вирусов (1-5), цианобактерий (6, 7), микоплазм (8), микобактерий (9, 10), бруцелл (11) и шистозом (12) являются возможными этиологическими фактора ми БАС. Теория о том, что Mycobacterium avium подвид paratuberculosis (MAP) может быть причной или триггером БАС впервые упомянута в статье, опубликованной в 2015 (13) , а затем детально описана в статье 2018 года (14, 15). Эта бактерия более известна, как вероятный этиологический фактор болезни Крона (16, 17). Ниже мы приведем некоторые факты о том, что МАР может вызывать БАС и опишем методы лечения этой инфекции антимикобактериальными антибиотиками.
Meханизмы.
Считается, что основным механизмом гибели мотонейронов при БАС является апоптоз, а не некроз(18). Бакитер ии могут вызывть апоптоз нейронов путем активации каспаз и выброса свободных радикалов (19). В иссле5довании , опубликованном в 2004 год, показано, что внутриклеточные микроорганизмы MAP могут выделять вариант медь-цинк зависимой супероксиддисмутазы, которая содержит медь, но не содержит цинк (20). Считается, что супероксиддитсмутазы, лишенная цинка, может вызывать апоптоз посредством двух следующих механизмов: 1) индукция синтеза оксида азота (21), которая приводит к апоптозу посредством окислительной активации пути p53/p38 MAPK или посредством стрессового воздействия на эндоплазматический ретикулум (22), или 2) посредством усиленного катализа тирозинового нитрозилирования пероксинитрита (23). Зная об этих двух возможных механизмах, мы присваиваем механизмам в таблице доказательности (TOE) категорию D (Таблица 1). Странно, но по некоторым данным MAP обладает антиапоптотическими эффектами в зараженных макрофагах коров, овец и человека(24, 25).
Доклинические модели.
Антимикеобактериальные антибиотики не изучалмись на доклинических моделях животных с БАС. Мы присваиваем доклиническим исследованиям в таблице 1 категорию U (Таблица 1). Интересно, что инъекция микроба Mycobacterium avium в корм мышей может привести к дегенерации их седалищны нервов (26). Это некоторым образом подтверждает теорию, что чрескожное воздействие MAP может привести к гибели мотонейронов человека (14).
Клинические случаи.
Мы нашли 2 клинических случая БАС-подобных заболеваний, которые отреагировали на антимикобактериальную терапию. В первом случае (9), a у 45-летней женщины постепенно развилась слабость в руках, которая прогрессировала 18 мес, а затем распространилась на ноги и бульбарную мускулатуру (9). При осмотре – атрофия мышц рук, умеренная слабость в руках и ногах, спастика в конечностях с гиперрефлексией. Был и атипичный для БАС признак – парез взора вниз. При электромиографии выявлены нейрогенные изменения в правой руке и грудинно-ключично-сосцевидных мышцах. При рентгенографии грудной уклетки, сделанной для исключения паранеопласьтического генеза заболевания, выявлен очаг, который изначально сочли раковой опухолью. При биопсии выделил Mycobacterium tuberculosis (MTB) и провели лечение противотубеоркулёзными препаратами. К выписке у нее регрессировали парезы в руках и бульбарные нарушения.
Во втором случае (10), у 31-летнего мужчины в течение 1,5 лет прогрессировала атрофия мышц и фасцикуляции в одной конечности, а также наблюдалось снижение массы тела. Были атипичные для БАС черты – боли в конечностях, кашель и субфебрильная температура. При осмотре – диффузная атрофия мышц, фасцикуляции и выраженные парезы в руках и ногах, а также гипеоррефлексия с рук. При ЭМГ выявлены фасцикуляции в бицепсе плеч с двух сторон, четырехглавой мышце и параспинальной мускулатуре.’ При рентгенографии грудной клетки, вновь сделанной для исключения паранеопластического процесса, выявили очаги. При ПЦР выявили микобактерии туберкулеза. Начали лечение антимикобактериальными антибиотиками, и сиола мышц рук в течение 6 мес значимо увеличилась.
Других случаев применения антимикобактериальной терапии у больных БАС мы не обнаружили. На основании этих публикаций, в обеих из которых описаны атипичные для БАС симптомы, мы присваиваем клиническим случаям в таблице доказательности категорию A (Таблица 1).
Дозы, риски и стоимость.
В первом клиническом случае (9) не приведено конкретных препаратов противотуберкулезной терапии’ Во втором случае (10) использовались стендартные пероральные препараты в течение 2 мес – изониазид (225 мг/сут), рифампицин (450мг/сут), этамбутол (825 мг/сут и пиразинамид (1200 мг/сут), затем в течение 4 мес пациент получал эту же схему без пиразинамида. МАР чувстительны к двум из четырех стандартных противотуберкулезных антибиотиков, рифампицину и этамбутолу, (27-30) и использовались для лечения болезни Крона (31-36). В клинических испытаниях антибиотиков при болезни Крона использовался не рифампицин, а рифабутин, так как он эффективнее против МAP (37), а такой побочный эффект как необратимая слепота не позволил проводить клинические испытания этамбутола (38). MAP резистентна к изониазиду (39), а пиразинамид эффективен только против Mycobacterium tuberculosis (40, 41). В настоящеее время к антибактериальной терапии болезни Крона у взрослых относят три антибиотика (42-47), сочетающиеся в таблетке RHB-104 (43-45), но которые обычно дают раздельно – рифабутин 450 -600 мг/сут, клофазимин 100 – 150 мг/сут и кларитромицин 1000 мг/сут. В одном из центров к схеме добавляли (17, 46-49) метронидазол 1000 мг/сут (50, 51), поскольку он был эффективен в отноршении нетуберкулезных бактерий (52), в том числе MAP (53). Антибиоьтикотерапияч мультибациллярной инфекции M. leprae продолжается 12 мес (54). Лечение диссеминированных микроорганизмов Mycobacterium avium , к которым относится подвид MAP проводится 6-12 мес (55). В центрах, где лечат болезнь Крона антибиотикотерапией используются те же сроки терапии, однако улучшение в них отмечали уже через 6 нед после начала лечения (46).
Рифабутин может вызвать лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению и гепатит и требует периодических анализов кроваи (56). Рифабутин в высокой дозе 600 мг/сут, особенно в комбинации с макролидным антибиотикорм кларитромицином может привести к обратимому переднему увеиту у многих пациентов в зависимости от их иммунного статуса (57, 58). Лечение лекарственного увеита иногда требует госпитализации (59). Кларитромицин может вызвать металлический привкус во рту, у 10% пациентов может быть тошнота, диарея, боль в животе и/или головная боль (60), имеется риск внезапной остановки сердца по сравнению с другими антибиготиками – 37 случаев на миоллион доз кларитромицина(61). Клофазимин выщзывает коричневыйф цвет кожи, иногда боли в животе, но эти побочные эффекты приводят к отказу от лечения лишь в 0.1% случаев (62). Основные пробочные эффекты метронидаззола – тошнота, рвота, диарея и боли в животе (63). Возможны энцефалопатия (64) и невропатия зрительного нерва (65) , но эти побочные эффекты редки и проходят после отмены препарата. Мы присываиваем потенциально опасным побочным эффектам в таблице доказательности категорию D (Таблица 1).
Стоимость рифабутина в США (66) – 1200 долларов за 100 150 мг капсул или 1440 долларов в месяц за 4 капсулы по 600 мг в день. Стоимость кларитромицина (67) – примерно 30 долларов за 20 500 мг таблеток или 90 долларов в мес за 2 таблетки (1000 мг) в день. Несмотря на то, что ВОЗ классифицирует клофазимин как жизненноважный препарат (68), он в США доступен лишь как препарат для исследований по программе Новартис (69). Он дается по этой программе и не имеет стоимости. Стоимость метронидазола (70) – примерно 10 долларов за 500 мг таблетку или 600 долларов в мес за 2 таблетки (1000 мг) в день.
Заключение.
Между МАР и БАС имеется теоретическая связь и есть два опубликованных клинических случсая улучшения при БАС-подобных синдромах (оба с атипичными чертами) после лечения антимикобактериальными антибиотиками. Поэтому мы считаем целесообразным проводить анализы у больных БАС на МАР (71), особенно при наличии таких атипичных симптомов БАС как боли, субфебрилитет и глазодвигательные нарушения. Но пока нет достоверных доказательств связи МАР с БАС мы не рекомендуем лечить больных БАС токсичными антимикобактериальными антибиотиками.
Funding.
ALSUntangled is sponsored by the ALS Association.
ORCID.
Ellen S. Pierce
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2045-191X
Литература.
[1] Castanedo-Vazquez D, Bosque-Varela P, Sainz-Pelayo A, Riancho J. Infectious agents and amyotrophic lateral sclerosis: another piece of the puzzle of motor neuron degeneration, J. Neurol. 2019;266(1):27-36.
[2] Jubelt B, Berger JR. Does viral disease underlie ALS? Lessons from the AIDS pandemic, Neurology. 2001;57(6):945-946.
[3] Xue YC, Feuer R, Cashman N, Luo H. Enteroviral Infection: The Forgotten Link to Amyotrophic Lateral Sclerosis?, Frontiers in Molecular Neuroscience. 2018;1163.
[4] Matyja E, Laure-Kamionowska M. Post-polio syndrome and amyotrophic lateral sclerosis – similarities, differences and diagnostic dilemmas. http://postpolio.lublin.pl/PPS-conf/Abstract_PPS.ALS_en.pdf. Accessed June 25, 2018.
[5] Moulignier A, Moulonguet A, Pialoux G, Rozenbaum W. Reversible ALS-like disorder in HIV infection, Neurology. 2001;57(6):995-1001.
[6] Sini P, Dang TBC, Fais M, et al. Cyanobacteria, Cyanotoxins, and Neurodegenerative Diseases: Dangerous Liaisons, International journal of molecular sciences. 2021;22(16).
[7] Bradley WG, Mash DC. Beyond Guam: the cyanobacteria/BMAA hypothesis of the cause of ALS and other neurodegenerative diseases, Amyotroph. Lateral Scler. 2009;10(sup2):7-20.
[8] Nicolson GL, Nasralla MY, Haier J, Pomfret J. High frequency of systemic mycoplasmal infections in Gulf War veterans and civilians with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), Journal of clinical neuroscience : official journal of the Neurosurgical Society of Australasia. 2002;9(5):525-529.
[9] Ren J, Shen C, Che G. A rare case of tuberculosis with motor neuron disease, World journal of surgical oncology. 2014;12(1):1-3.
[10] Peer S, Nagaraj C, Mangalore S. Hybrid PET/MRI findings in a case of pulmonary and extra-pulmonary tuberculosis associated with motor-neuron disease-like illness—a coincidence or a causation?: a case report, Egyptian Journal of Radiology and Nuclear Medicine. 2021;52(1):1-6.
[11] Argyriou AA, Karanasios P, Papapostolou A, et al. Neurobrucellosis presenting as clinically definite amyotrophic lateral sclerosis, The International journal of neuroscience. 2017;1-3.
[12] Moling O, Di Summa A, Capone L, et al. Increased IL-17, a Pathogenic Link between Hepatosplenic Schistosomiasis and Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Hypothesis, Case reports in immunology. 2014;2014804761.
[13] Kuenstner JT, Chamberlin W, Naser SA, et al. Resolution of Crohn’s disease and complex regional pain syndrome following treatment of paratuberculosis, World J. Gastroenterol. 2015;21(13):4048-4062.
[14] Pierce ES. How did Lou Gehrig get Lou Gehrig’s disease? Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis in manure, soil, dirt, dust and grass and amyotrophic lateral sclerosis (motor neurone disease) clusters in football, rugby and soccer players, Med. Hypotheses. 2018;1191-5.
[15] Pierce ES. Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis as a soil bacteria and ALS clusters in outdoor sports players. http://sciencetrends.com/mycobacterium-avium-subspecies-paratuberculosis-as-a-soil-bacteria-and-als-clusters-in-outdoor-sports-players/. Accessed January 3, 2022.
[16] Kuenstner JT, Naser S, Chamberlin W, et al. The Consensus from the Mycobacterium avium ssp. paratuberculosis (MAP) Conference 2017, Front. Public Health. 2017;5208.
[17] Agrawal G, Aitken J, Hamblin H, Collins M, Borody TJ. Putting Crohn’s on the MAP: Five Common Questions on the Contribution of Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis to the Pathophysiology of Crohn’s Disease, Dig. Dis. Sci. 2021;66(2):348-358.
[18] Martin LJ. Neuronal death in amyotrophic lateral sclerosis is apoptosis: possible contribution of a programmed cell death mechanism, J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1999;58(5):459-471.
[19] Parthasarathy G, Philipp MT. Review: apoptotic mechanisms in bacterial infections of the central nervous system, Front. Immunol. 2012;3306.
[20] Spagnolo L, Toro I, D’Orazio M, et al. Unique features of the sodC-encoded superoxide dismutase from Mycobacterium tuberculosis, a fully functional copper-containing enzyme lacking zinc in the active site, The Journal of biological chemistry. 2004;279(32):33447-33455.
[21] Estevez AG, Crow JP, Sampson JB, et al. Induction of nitric oxide-dependent apoptosis in motor neurons by zinc-deficient superoxide dismutase, Science. 1999;286(5449):2498-2500.
[22] Brown GC. Nitric oxide and neuronal death, Nitric oxide : biology and chemistry. 2010;23(3):153-165.
[23] Crow JP, Sampson JB, Zhuang Y, Thompson JA, Beckman JS. Decreased zinc affinity of amyotrophic lateral sclerosis-associated superoxide dismutase mutants leads to enhanced catalysis of tyrosine nitration by peroxynitrite, J. Neurochem. 1997;69(5):1936-1944.
[24] Abendaño N, Juste RA, Alonso-Hearn M. Anti-inflammatory and antiapoptotic responses to infection: a common denominator of human and bovine macrophages infected with Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis, BioMed research international. 2013;2013.
[25] Abendaño N, Tyukalova L, Barandika JF, et al. Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis isolates induce in vitro granuloma formation and show successful survival phenotype, common anti-inflammatory and antiapoptotic responses within ovine macrophages regardless of genotype or host of origin, PLoS One. 2014;9(8):e104238.
[26] Kamala AN, Antia NH, Shetty VP. Study of the involvement of the sciatic nerve following inoculation with M. leprae and other mycobacteria in the mouse foot pad, International journal of leprosy and other mycobacterial diseases : official organ of the International Leprosy Association. 1984;52(4):506-514.
[27] Rastogi N, Goh KS, Labrousse V. Activity of clarithromycin compared with those of other drugs against Mycobacterium paratuberculosis and further enhancement of its extracellular and intracellular activities by ethambutol, Antimicrob. Agents Chemother. 1992;36(12):2843-2846.
[28] Zanetti S, Molicotti P, Cannas S, Ortu S, Ahmed N, Sechi LA. “In vitro” activities of antimycobacterial agents against Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis linked to Crohn’s disease and paratuberculosis, Annals of clinical microbiology and antimicrobials. 2006;527.
[29] Beckler DR, Elwasila S, Ghobrial G, Valentine JF, Naser SA. Correlation between rpoB gene mutation in Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis and clinical rifabutin and rifampicin resistance for treatment of Crohn’s disease, World journal of gastroenterology : WJG. 2008;14(17):2723-2730.
[30] Chiodini RJ. Bactericidal activities of various antimicrobial agents against human and animal isolates of Mycobacterium paratuberculosis, Antimicrob. Agents Chemother. 1990;34(2):366-367.
[31] Warren JB, Rees HC, Cox TM. Remission of Crohn’s disease with tuberculosis chemotherapy, The New England journal of medicine. 1986;314(3):182.
[32] Hampson SJ, Parker MC, Saverymuttu SH, Joseph AE, McFadden JJ, Hermon-Taylor J. Quadruple antimycobacterial chemotherapy in Crohn’s disease: results at 9 months of a pilot study in 20 patients, Aliment. Pharmacol. Ther. 1989;3(4):343-352.
[33] Schultz MG, Rieder HL, Hersh T, Riepe S. Remission of Crohn’s disease with antimycobacterial chemotherapy, Lancet. 1987;2(8572):1391-1392.
[34] Picciotto A, Gesu GP, Schito GC, Testa R, Varagona G, Celle G. Antimycobacterial chemotherapy in inflammatory bowel disease, Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie. 1989;43(2):141-143.
[35] Wirostko E, Johnson L, Wirostko B. Crohn’s disease. Rifampin treatment of the ocular and gut disease, Hepatogastroenterology. 1987;34(2):90-93.
[36] Gupta S, Chaubey KK, Agarwal P, Kuenstner JT, Parashar D, Singh SV. Therapeutic management of Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis infection with complete resolution of symptoms and disease in a patient with advanced inflammatory bowel syndrome, Mol. Biol. Rep. 2021;48(10):7013-7020.
[37] Williams SL, Harris NB, Barletta RG. Development of a firefly luciferase-based assay for determining antimicrobial susceptibility of Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis, J. Clin. Microbiol. 1999;37(2):304-309.
[38] Sadun AA, Wang MY. Ethambutol optic neuropathy: how we can prevent 100,000 new cases of blindness each year, Journal of neuro-ophthalmology : the official journal of the North American Neuro-Ophthalmology Society. 2008;28(4):265-268.
[39] Krishnan MY, Manning EJ, Collins MT. Comparison of three methods for susceptibility testing of Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis to 11 antimicrobial drugs, The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2009;64(2):310-316.
[40] Zhang Y, Scorpio A, Nikaido H, Sun Z. Role of acid pH and deficient efflux of pyrazinoic acid in unique susceptibility of Mycobacterium tuberculosis to pyrazinamide, J. Bacteriol. 1999;181(7):2044-2049.
[41] Lamont EA, Dillon NA, Baughn AD. The Bewildering Antitubercular Action of Pyrazinamide, Microbiology and molecular biology reviews : MMBR. 2020;84(2).
[42] Honap S, Johnston E, Agrawal G, Al-Hakim B, Hermon-Taylor J, Sanderson J. Anti-Mycobacterium paratuberculosis (MAP) therapy for Crohn’s disease: An overview and update, Frontline Gastroenterology. 2021;12(5):397-403.
[43] Alcedo KP, Thanigachalam S, Naser SA. RHB-104 triple antibiotics combination in culture is bactericidal and should be effective for treatment of Crohn’s disease associated with Mycobacterium paratuberculosis, Gut Pathog. 2016;832.
[44] Qasem A, Safavikhasraghi M, Naser SA. A single capsule formulation of RHB-104 demonstrates higher anti-microbial growth potency for effective treatment of Crohn’s disease associated with Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis, Gut Pathog. 2016;845.
[45] Savarino E, Bertani L, Ceccarelli L, et al. Antimicrobial treatment with the fixed-dose antibiotic combination RHB-104 for Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis in Crohn’s disease: pharmacological and clinical implications, Expert Opin. Biol. Ther. 2019;19(2):79-88.
[46] Agrawal G, Clancy A, Sharma R, Huynh R, Ramrakha S, Borody T. Targeted Combination Antibiotic Therapy Induces Remission in Treatment-Naive Crohn’s Disease: A Case Series, Microorganisms. 2020;8(3).
[47] Borody TJ, Bilkey S, Wettstein AR, Leis S, Pang G, Tye S. Anti-mycobacterial therapy in Crohn’s disease heals mucosa with longitudinal scars, Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. 2007;39(5):438-444.
[48] Agrawal G, Hamblin H, Clancy A, Borody T. Anti-Mycobacterial Antibiotic Therapy Induces Remission in Active Paediatric Crohn’s Disease, Microorganisms. 2020;8(8).
[49] Collyer R, Clancy A, Agrawal G, Borody TJ. Crohn’s strictures open with anti-mycobacterial antibiotic therapy: A retrospective review, World journal of gastrointestinal endoscopy. 2020;12(12):542-554.
[50] Thia KT, Mahadevan U, Feagan BG, et al. Ciprofloxacin or metronidazole for the treatment of perianal fistulas in patients with Crohn’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study, Inflamm. Bowel Dis. 2009;15(1):17-24.
[51] Prantera C, Zannoni F, Scribano ML, et al. An antibiotic regimen for the treatment of active Crohn’s disease: a randomized, controlled clinical trial of metronidazole plus ciprofloxacin, The American Journal of Gastroenterology. 1996;91(2):328-332.
[52] Chopra S, Matsuyama K, Hutson C, Madrid P. Identification of antimicrobial activity among FDA-approved drugs for combating Mycobacterium abscessus and Mycobacterium chelonae, The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2011;66(7):1533-1536.
[53] Parrish N, Vadlamudi A, Goldberg N. Anaerobic adaptation of Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis in vitro: similarities to M. tuberculosis and differential susceptibility to antibiotics, Gut Pathog. 2017;934.
[54] World Health Organization – Regional Office for South-East Asia. Guidelines for the diagnosis, treatment and prevention of leprosy (2017).
[55] Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, et al. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007;175(4):367-416.
[56] Toronto General Hospital Immunodeficiency Clinic. Rifabutin. http://hivclinic.ca/main/drugs_fact_files/rifabutin.pdf. Accessed May 6, 2022.
[57] Griffith DE, Brown BA, Girard WM, Wallace RJ, Jr. Adverse events associated with high-dose rifabutin in macrolide-containing regimens for the treatment of Mycobacterium avium complex lung disease, Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 1995;21(3):594-598.
[58] Rihani HT, Smith WM. Drug-Induced Uveitis: Part 2: Cidofovir, Rifabutin, Sulfonamides, Bisphosphonates, Fluoroquinolones, Intravitreal Anti-Vascular Endothelial Growth Factor, and Topical Antiglaucoma Medications, Advances in Ophthalmology and Optometry. 2020;5307-330.
[59] London NJ, Garg SJ, Moorthy RS, Cunningham ET. Drug-induced uveitis, Journal of ophthalmic inflammation and infection. 2013;3(1):1-18.
[60] Guay DR, Patterson DR, Seipman N, Craft JC. Overview of the tolerability profile of clarithromycin in preclinical and clinical trials, Drug Saf. 1993;8(5):350-364.
[61] Svanstrom H, Pasternak B, Hviid A. Use of clarithromycin and roxithromycin and risk of cardiac death: cohort study, BMJ. 2014;349g4930.
[62] Hwang TJ, Dotsenko S, Jafarov A, et al. Safety and availability of clofazimine in the treatment of multidrug and extensively drug-resistant tuberculosis: analysis of published guidance and meta-analysis of cohort studies, BMJ open. 2014;4(1):e004143.
[63] MedLine Plus – National Library of Medicine (US). Metronidazole. http://medlineplus.gov/druginfo/meds/a689011.html. Accessed April 18, 2022.
[64] Sorensen CG, Karlsson WK, Amin FM, Lindelof M. Metronidazole-induced encephalopathy: a systematic review, J. Neurol. 2020;267(1):1-13.
[65] McGrath NM, Kent‐Smith B, Sharp DM. Reversible optic neuropathy due to metronidazole, Clinical & experimental ophthalmology. 2007;35(6):585-586.
[66] Drugs.com. Rifabutin prices, coupons, and patient assistance programs. http://www.drugs.com/price-guide/rifabutin#:~:text=The%20cost%20for%20rifabutin%20oral,not%20valid%20with%20insurance%20plans. Accessed April 18, 2022.
[67] Drugs.com. Clarithromycin prices, coupons, and patient assistance programs. https://www.drugs.com/price-guide/clarithromycin. Accessed April 19, 2022.
[68] World Health Organization. World Health Organization Model List of Essential Medicines. http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/325771/WHO-MVP-EMP-IAU-2019.06-eng.pdf.
[69] Nontuberculous Mycobacteria Info & Research Inc. Access to clofazimine. http://ntminfo.org/your-treatment-the-emphasis-on-you-2/. Accessed April 17, 2022.
[70] Drugs.com. Metronidazole prices, coupons, and patient assistance programs. http://www.drugs.com/price-guide/metronidazole. Accessed April 19, 2022.
[71] Kuenstner JT, Potula R, Bull TJ, et al. Presence of Infection by Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis in the Blood of Patients with Crohn’s Disease and Control Subjects Shown by Multiple Laboratory Culture and Antibody Methods, Microorganisms. 2020;8(12).
Таблица 1. Таблица доказательности для антимикобактериальных антибиотиков.
| Grade | Explanation | |
| Механизмы | D | MAP теоретически может вызвать апоптоз нейронов, секретируя СОД без цинка |
| Доклинические исследования | U | Не найдено доклинических исследований анти-MAP терапии на моденлях БАС у животных |
| Клинические случаи | A | В двух случаях итнфекции MTB и атипичной картины БАС отмечалось улучшение после антимикобактериальных антибиотиков. |
| Клинические испытания | U | Испытания анти-МАР терапии при БАС не проводились |
| Риски | D | Энцефалопа тия при использорвании метронидазола (редко). Внезапная коронарная смерть при использовании кларитромицина (редко). Невропатия зрительного нерва при использовании метронидазола (редко). При использовании рифабутина часто возникает увеит, особенно у пациентов с низким иммунитетом, что требует госпитализации |