Г.Н. Левицкий (1,2,3), С.Л. Бабак(4), О.С. Левин (5), В.В. Зверев (1)
1- Благотворительный фонд помощи больным БАС (Москва),
2- ГБУЗ ГП 107 г. Москвы,
3- Клинико-диагностический центр «Реал Хэлс» (Москва),
4- кафедра пульмонологии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова,
5- кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования (Москва)
Боковой амиотрофический склероз (БАС) – нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся поражением центральных (ЦМН) и периферических мотонейронов (ПМН), прогрессирующим течением и неизбежным наступлением терминальной дыхательной недостаточности (ДН) (1). Основным методом лечения ДН при БАС является неинвазивная вентиляция легких (НВЛ).
Рисунок 1. Продолжительность жизни у адаптированных и неадаптированных К НВЛ больных БАС
1- все больные, 2- спинальный дебют
Достоверность различий p<0,05 для адаптированных больных с целом по группе и больных со спинальным дебютом БАС.
Основными показаниями к НВЛ являются:
1) клинические симптомы ДН (одышка и утомление при физической нагрузке, ослабление кашля, нарушения отхаркивания, нарушения сна в виде бессонницы, частые пробуждения и ощущение неудовлетворенности сном),
2) признаки хронического лёгочного сердца (легочная гипертензия, пастозность стоп, вертикализация электрической оси сердца),
3) респираторный ацидоз рН венозной крови <7,3,
4) PaCO2 > 55 мм рт.ст. или 6 kPa по данным капнографии,
5) ночная сатурация О2 < 88% за > 5 мин после дачи О2 со скоростью 2 л/мин по данным пульсоксиметрии,
6) максимальное давление вдоха < 60 см Н2О по данным манометрии вдоха и
7) форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) < 50% от должной по данным спирометрии, согласно Консенсусу по показаниям к НВЛ при рестриктивной ДН, хронической обструктивной болезни легких и ночной гиповентиляции (6).
При БАС имеет место именно вентиляционная дыхательная недостаточность, поэтому из показателей спирометрии важна именно величина ФЖЁЛ, так как этот показатель отражает объём воздуха, который подвержен газообмену. Согласно рекомендациям по применению НВЛ при нервно-мышечных заболеваниях терапевтический эффект достигается при проведении НВЛ в течение 4 часов и более в положении лежа с постепенным повышением давлений вдоха и выдоха с разницей в 6 см водн. ст. Возможность проведения НВЛ в течение 4 часов в день является критерием приспособления к НВЛ. При нервно-мышечных заболеваниях адекватным режимом НВЛ принято считать режим ST (spontaneous timed), то есть режим поддержания спонтанного дыхания с обратной связью по частоте дыхательных движений (13, 15).
В то же время, существуют иные рекомендации, относительно начала НВЛ при БАС. В рандомизированном исследовании показано, что при ФЖЁЛ 50-60% приспособиться к НВЛ могут лишь 47% больных спинальным дебютом БАС и лишь 30% больных с бульбарным БАС (2). Установлено, что НВЛ достоверно продлевает жизнь больным спинальным, но не бульбарным дебютом БАС. Больные со спинальным дебютом БАС жили на 205 дней дольше. (2). Европейский консенсус по лечению БАС придерживается мнения, что НВЛ должна быть начата, как только ФЖЕЛ станет ниже 80% (3). В ретроспективном исследовании N. Lechtzin и соавт. показано, что больные БАС (объединенная группа спинального и бульбарного дебюта) с ФЖЕЛ более 65% жили в среднем на 11 месяцев дольше, чем больные БАС, которым НВЛ проводилась при ФЖЕЛ менее 50% (11). Однако, в одном из исследований предикторов приспособления к НВЛ при БАС ассоциаций с полом, возрастом больных и ФЖЕЛ на момент начала терапии (по последнему показателю имелась тенденция) не выявлено (7). В другом исследовании показано, что предикторами приспособления являются отсутствие или малая выраженность бульбарных нарушений, меньшая скорость падения ФЖЕЛ и индекс массы тела, тогда как предикторами продления жизни являются приспособление к НВЛ (использование в течение 4 и более часов в сутки) и меньшая скорость падения ФЖЕЛ. (12). Проводилось исследование порядка увеличения давлений вдоха и выдоха на НВЛ при БАС у 14 больных. Показано, что у 78% приспособившихся пациентов оптимальными давлениями вдоха и выдоха были 19/5 см. водн.ст., тогда как у 22% оптимальным был начальный терапевтический уровень – 9/4 см. водн. ст. В данном исследовании 44% больных повышали давления 1 раз, 22% – 2 раза, и по 6% больных повышали давления 3 и 5 раз (8). В разных странах существуют различия в количестве больных БАС, которые используют НВЛ и приспособились к нему. В отличие от исследования Gruis K.L. и соавт., проводившегося в США, где к НВЛ приспособились 70%, в исследовании Ristma B.R. et al., проведенном в 15 центрах БАС в Канаде, показано, что НВЛ пользовались лишь 18,3% больных БАС, которым это было показано, и большинство больных не могло приспособиться к этой терапии в 70% центров (7, 14). Существуют и разные подходы к повышению давлений вдоха и выдоха – некоторые специалисты повышают только давление вдоха, а некоторые повышают оба давления с разницей в 6 см. в.ст.(8, 15). Мнения относительно влияния НВЛ на качество жизни больных БАС различны. Так L.S. Aboussouan и соавт. выявляли улучшение качества жизни, оцененного при SF-36, тогда как Zamietra K. и соавт. не выявляли его улучшения, используя шкалу ALSSQoL-R (2? 16). Полагают, что механизмами терапевтического воздействия НВЛ при БАС является уменьшение дыхательной работы и утомления дыхательных мышц (10, 15).
Актуальность настоящего исследования НВЛ при БАС в первую очередь вызвана противоречивыми данными зарубежных исследований и тем, что в РФ такие исследования ранее не проводились, но при этом практика применения НВЛ при БАС в РФ существует, и у разных специалистов разные методологические подходы. Как видно из обзора литературы, исследования НВЛ при БАС малочисленны, и единого мнения о показаниях и сроках начала НВЛ, оптимальном режиме повышений давлений, предикторах приспособления и продления жизни, а также влиянии НВЛ на качество жизни больных БАС нет. Различные подходы к проведению НВЛ при БАС, различия в системах здравоохранения и комплаенсе больных БАС приводят к различиям в приспособлении к НВЛ и эффективности лечения БАС в разных странах (2, 3, 8, 11, 13, 14, 16).
Кроме того, аппараты НВЛ в РФ больным БАС не предоставляются государством на льготных основаниях, а одной из причин может быть отсутствие научного обоснования эффективности данного метода в отечественной практике. Аппараты НВЛ являются дорогостоящими, а в условиях, когда пациенты вынуждены приобретать их самостоятельно, также возникает вопрос о целесообразности применения приборов, работающих в режиме S (spontaneous, без обратной связи по частоте дыхательных движений), которые стоят существенно дешевле приборов, работающих в режиме ST.
Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности НВЛ при БАС в РФ. Изучались особенности приспособления к НВЛ, продолжительность жизни пациентов с БАС и их комплаенс в ходе применения НВЛ, а также влияние НВЛ на параметры спирометрии и качество жизни пациентов.
Материалы и методы
Исследование проводилось в период с 2007 по 2012 годы на базе Городской поликлиники № 144 г. Москвы (ныне филиал № 3 ГБУЗ ГП 107 г. Москвы) и кафедры пульмонологии МГСМУ им. А.И. Евдокимова на базе Больницы Центросоюза (Москва) при поддержке Благотворительного фонда помощи больным БАС (ОГРН 1067799028241 от 25.10.2006). В исследование был включен 28 больной БАС, 13 мужчин и 15 женщин в возрасте от 32 до 72 лет (средний возраст 56,2± 9,4 лет ), из них 10 больных бульбарным дебютом и 16 больных спинальными дебютами. Диагноз БАС ставился на основании Пересмотренных Эль-Эскориальских критериев 1998 года и электромиографических критериев Ламберта (4, 9) с учетом результатов магнитно-резонансной томографии (отдел центральной нервной системы в проекции дебюта и более ростральный, т.е. вышележащий отдел). Все больные были оценены по шкале ALSFRS-R (5). У 15 больного прогрессирование было быстрым, а у 13 – медленным (скорость прогрессирования более или менее 12 баллов/месяц, соответственно).
Использовались приборы НВЛ i-sleep 22 (BREAS, дистрибьютер в РФ «С-Инструментс Медикал»), работающие в режиме S. В 14 случаев аппарат был предоставлен Благотворительным фондом помощи больным БАС, а в 14 случаев – приобретен пациентами самостоятельно. Первоначально пациентам рекомендовали использовать давление входа 9-10 см. водн. ст, а давление выдоха 4 см. водн. ст. (разница 6 см. водн. ст.), а затем в течение месяца постепенно выйти на дыхание лёжа в течение 4 часов, но желательно ночью. Каждый месяц больным рекомендовали предоставлять данные с записью работы прибора на флэш-карте для анализа (при этом изучались среднее время использование в день, общее время использование, величина утечки) и повышать давление вдоха и выдоха на 1 см. водн. ст., а также проходить спирографическое исследование (прибор Спиролан, «Лана-Медика», РФ) один раз в 2-3 месяца (через 2 месяца при бульбарном дебюте и/или быстром прогрессировании, через 3 месяца при спинальном дебюте и/или медленном прогрессировании) с определением жизненной емкости легких (ЖЕЛ), ФЖЕЛ, объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) и индекса Тиффно (ИТ), ежемесячно менять фильтры в приборе и еженедельно мыть воздуховод водой с мылом комнатной температуры. При спинальном дебюте использовались ороназальные, а при бульбарном – назальные маски. Для выражения переменных использовались средние значения и стандартные отклонения, статистический анализ проводился с помощью пакета программа BIOSTAT (Венгрия, 1998) , критериев Манна-Уитни и хи-квадрат, достоверными считались результаты при р<0,05.
Результаты
17 больных БАС адаптировались к НВЛ и 11 не адаптировались (лечились НВЛ менее 4 часов в день). Среди адаптированных было 7 больных с медленным прогрессированием, среди неадаптированных 6 больных (х2=0,093, р=0,76), достоверно данные группы по представленности медленного прогрессирования не отличались.
Продолжительность жизни адаптированных к НВЛ больных была достоверно выше и составила 35,1±14,2 месяца по сравнению с неадаптированными – 22,5±9,2 месяца (р=0,037). При сравнении больных БАС со спинальным дебютом продолжительность жизни адаптированных пациентов была достоверно выше 31,6±10,3 месяца по сравнению с неадаптированными больными со спинальными дебютом – 16,3±6,1 месяца (р=0,049) (Рисунок 1). При сравнении больных с бульбарным дебютом и вторичными бульбарными нарушениями из этих групп достоверных различий продолжительности жизни не выявлено (33,3±3,09 и 33,3 ±9,6 мес, р>0,06). Пациенты использовали давления вдоха от 9 до 14 и выдоха от 4 до 9 мм. водн. столба (9,6±1,2 см.водн. ст. – 4,7±1,25 см. водн. ст.). При этом отмечалась тенденция к использованию более высоких давлений вдоха и выдоха у адаптированных пациентов, чем у неадаптированных (10±1,34 и 9,5±1,7 см. водн.ст. для вдоха, р=0,086, и 5,05± 1,34 и 4,2±0,8 см.водн. ст. для выдоха, р=0,076 , соответственно). Адаптированные пациенты повышали давления 1-2 раза в 47% случаев, тогда как неадаптированные – лишь в 9% случаев (х2= 2,2; р=0,137). Среднее время использование НВЛ у адаптированных больных в минутах в день составило 389±123 , что было достоверно выше этой величины у неадаптированных больных – 92±16 (р=0,001). При этом выделялась небольшая подгруппа адаптированных больных, которые достигли терапевтического времени дыхания в 4 часа достоверно быстрее (39±7,5 дней), в отличие от остальных пациентов (184±168 дней), р=0,004.
Исходная ФЖЕЛ при спирографии была выше 50% у 10 приспособившихся и ниже у 8 неприспособившихся к НВЛ больных со спинальным дебютом (х2=10,2; р=0,001), а также выше 65% у 5 приспособившихся к НВЛ больных с бульбарным дебютом БАС и ниже 65% у 3-х неприспособившихся (х2= 4,2; р=0,038).
Наблюдения спирографии в динамике у больных БАС на НВЛ были единичными. Так в группе адаптированных больных повторную спирографию прошли 4 пациента. На рисунке 2 показано увеличение ЖЕЛ и ФЖЕЛ, а также ОФВ1 на фоне дыхания НВЛ в течение 1 месяца. Впоследствии на фоне дезадаптации к НВЛ у одной больной эти показатели снизились, а у адаптированного другого пациента оставались стабильными. У трех оставшихся пациентов данные показатели оставались стабильными в течение года терапии.
Рисунок 2. Показатели спирограции на фоне неинвазивной вентиляции легких при БАС.
Обсуждение
Исследование показало, что НВЛ в режиме S (spontaneous) продлевает жизнь адаптированным больным БАС в целом по группе в основном за счет подгруппы пациентов со спинальным, но не бульбарным дебютом, что подтверждает данные Aboussouan et al. (2). Приспособление к НВЛ напрямую зависит от величины ФЖЕЛ и соответствует величине выше 50% для больных со спинальным дебютом и величине 65% для больных с бульбарным дебютом. Это уточняет данные N.Lechtzin о величине ФЖЕЛ, необходимой для продления больных БАС со спинальным дебютом, так как данное ретроспективное исследование указывало на продление жизни при БАС у больных с ФЖЕЛ выше 65% в целом по группе (11).В настоящем исследовании давления в приборе повышали 1 раз 47% приспособившихся больных, тогда как в исследовании Gruis et al. – 44% (8). Нами установлено два вида адаптации к прибору – постепенная у 13 больных (46,2%) больных (Рисунок 3) и форсированная у 4 больных (14,2%) (Рисунок 4). Причины форсированной адаптации за период примерно в течение месяца нами не установлены – у данных больных были как спинальные, так и бульбарный дебют, как быстрое, так и медленное прогрессирование. На Рисунке 5 показано отсутствие адаптации к прибору, а на рисунках 6.1 и 6.2 – постепенная дезадаптация у больного с бульбарным дебютом и первоначально идеальным приспособлением при ФЖЕЛ выше 65%. Единичные наблюдения показателей спирографии в динамике указывают на возможность улучшения и стабилизации легочных объемов при постоянной терапии НВЛ.
Рисунок 3. Постепенная адаптация.
Рисунок 4. Форсированная адаптация.
Рисунок 5. Отсутствие адаптации к НВЛ.
Рисунок 6.1. Идеальная адаптация к НВЛ у больного С., 62 лет, с бульбарным дебютом БАС при ФЖЕЛ более 65%.
Рисунок 6.2. Дезадаптация к НВЛ у того же пациента, что на Рис.6.1.
Основные выводы исследования заключаются в том, что НВЛ может продлевать жизнь у пациентов с БАС преимущественно со спинальным дебютом при начале с ФЖЕЛ выше 50% с помощью более экономически доступных приборов, работающих в режиме S, что соответствует более современным рекомендациям Европейского консенсуса по БАС 20095 года о необэходимости начала НВЛ при ФЖЕЛ менее 80%, но не 50% , в отличие от рекомендаций 1999 года (3, 6). В настоящем исследовании получено мало наблюдений об успешности НВЛ при БАС с бульбарным дебютом с ФЖЕЛ выше 65%, что не позволяет сделать статистически обоснованный вывод. Вероятно, больным БАС с бульбарным дебютом успешная НВЛ может проводиться более мощными приборами с развитием давления вдоха до 40 см. водн. ст. (например, VIVO-40, BREAS) при условии установления ранней трахеостомы, которая позволяет удалять секреты из трахеи, мешающие приспособиться к НВЛ больным БАС с бульбарным дебютом.
Список литературы
1) Левицкий Г.Н. Боковой амиотрофический склероз – лечение и теоретические вопросы. М., Практическая медицина, 2010, стр.1-562.
2) Aboussouan LS, Khan SU, Meeker DP et al. Effect of non-invasive positive pressure ventilation on survival in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Intern Med 1997, 127 (6): 450-453.
3) Andersen PM, Boracio GD, Dengler R et al. EFNS task fоrсe on management of amyotrophic lateral sclerosis: guidelines for diagnosing and clinical care of patients and relatives. Eur J Neurol 2005, 12: 921-938.
4) Brooks BR, Miller RG, Swash M, Munsat TL and Airlie House “Current Issues in ALS Therapeutic Trials” Workshop Contributors (1998). El Escorial Revisted: Revised Criteria for the Diagnosis of Amyotrophic Lateral Sclerosis. https://www.wfnals.org/Articles/elescorial1998.html (The WFN/ALS Website).
5) Cedarbaum JM, Stambler N, Malta E et al. The ALS-FRS-R: a revised ALS functional rating scale that incorporates assessment of respiratory function. BDNF ALS Study Group (phase III). J Neurol Sci 1999, 169: 13-21.
6) Clinical indications for noninvasive positive pressure ventilation in chronic respiratory failure due to restrictive lung disease, COPD, And nocturnal hypoventilation – a Concensus Conference Report.Chest 1999 Aug;116(2):521-34.
7) Gruis KL,Brown DL, Schoenneman A et al. Predictors of non-invasive ventilation tolerance in ALS. Muscle Nerve 2005, 32:808-811. 8) Gruis KL, Brown DL, Lisabeth LD et al. Longitudinal assessment of noninvasive positive pressure ventilation adjustments in ALS patients. J Neurol Sci. 2006 Aug 15;247(1):59-63.
9) Lambert EH Electromyography in amyotrophic lateral sclerosis. In: Norris FH Jr, Kurland LT (eds) Motor neuron disease. New York, Grune and Stratton, 1969, pp. 135-153.
10) Lechtzin N, Shade D, Clawason L, Wiener CM. Supramaximal inflation improves lung compliance in subjects with ALS. Chest 2006; 129: 132-9.
11) Lechtzin N, Scott Y, Busse AM et al. Early use of non-invasive ventilation prolongs survival in subjects with amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler and Other Motor Neuron Disord 2007, 8 (3): 185-188. 12) Lo Coco D, Marchese S, Pesco MC et al. Noninvasive positive-pressure ventilation in ALS: predictors of tolerance and survival.Neurology. 2006 Sep 12;67(5):761-5. Simonds AK. NIV and neuromuscular disease. Eur Respir Mon, 2008, 41, 224–239.
13) Ozsancak A, D’Ambrosio C, Hill NS. Nocturnal non-invasive ventilation. Shest 2008; 133;1275-1286. 14) Ritsma BR, Berger MJ, Charland DA et al. NIPPV: prevalence, approach and barriers to use at Canadian ALS centres. Can J Neurol Sci. 2010 Jan;37(1):54-60.